Búsqueda De Compuestos Bioactivos. Fase Ii: Análogos Sintéticos De Diterpenos Con Actividad Citotóxica

La creciente tasa de mortalidad por causa del cáncer alrededor del mundo, hace necesaria la continua búsqueda de medicinas que puedan combatir esta enfermedad. Los micro y macroorganismos han resultado a través de los años ser fuentes potenciales de productos naturales con una gran actividad anticancerígena, que han inspirado el 73% de las medicinas utilizadas actualmente en los tratamientos contra esta enfermedad. En la búsqueda y desarrollo de este tipo de compuestos con actividad citotóxica se adoptan diversas estrategias, una de ellas es un proceso secuencial de cuatro pasos, en el cual, lo primero es identificar un producto natural activo como cabeza de serie; el segundo paso es generar modificaciones estructurales sobre el producto natural con miras a obtener diversos derivados sintéticos con una actividad potenciada, lo que se conoce como screening molecular; en la tercera fase el conjunto de derivados se somete a estudios tendientes a establecer relaciones de estructura actividad (QSAR y SAR), lo que permite identificar o diseñar posibles derivados con mejor actividad, para finalmente en el cuarto paso, explorar rutas de síntesis o aproximaciones biotecnológicas que permitan obtener el compuesto en grandes cantidades, los cuales serán usados en estudios biológicos más complejos, como por ejemplo los estudios de fases clínicas.Diversos estudios han mostrado a los invertebrados marinos como una de las fuentes potenciales de compuestos con actividad citotóxica, entre ellos, los octocorales se han destacado por su potencial como productores de compuestos con actividad citotóxica alrededor del mundo, sin embargo, en Colombia el estudio de estos ha sido enfocado a diferentes actividades biológicas como antiinflamtoria, antifouling e inhibición de quorum sensing, dejando el potencial citotóxico de los octocorales colombianos casi inexplorado. Por lo anterior, este proyecto pretende darle continuidad a la búsqueda de compuestos con actividad citotóxica iniciada la Fase I del proyecto “Bioprospección de octocorales del Caribe Colombiano, como una fuente potencial de compuestos con actividad citotóxica, Código INGPHD-5-2015” mediante la obtención de análogos sintéticos a partir de compuestos naturales citotóxicos previamente aislados de octocorales del caribe colombiano, contribuyendo de este modo a la obtención de biomoléculas con estructuras novedosas que posean una excelente actividad citotóxica, por lo que podrían ser utilizadas para el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento del cáncer, siendo esta aproximación multidisciplinaria conocida como Medicinal Chemistry. Nuestro grupo de investigación en Bioprospección ha venido realizando estudios sobre algunos octocorales del Caribe colombiano como fuente de compuestos con actividad citotóxica y hemos aislado e identificado algunos diterpenos con esta actividad, los cuales han sido evaluados frente a un panel de células cancerígenas humas, de alta relevancia en el país por su alta tasa de mortalidad (cáncer de próstata, de pulmón, de seno y de cérvix). En esta segunda fase del proyecto “Búsqueda de Compuestos Bioactivos”, se pretende obtener una gran diversidad de análogos sintéticos (al menos 20) a partir de los compuestos de origen natural aislados en la Fase I, basados en estudios de relación estructura-actividad y establecer su potencial citotóxico frente al panel de células cancerígenas humas. Adicionalmente, estos análogos sintéticos serán objeto de estudios in sílico para establecer interacciones moleculares que puedan mediar su efecto. Así, el objetivo de este proyecto es darle un valor agregado a los productos naturales con actividad citotóxica aislados en la Fase I, mediante la obtención de análogos sintéticos que presenten una mejor actividad.Otro aporte significativo de este proyecto será el intercambio científico y académico entre los grupos de investigación en la química de Productos Naturales Marinos (PNM), representado por uno de los grupos de mayor trayectoria en el campo de los PNM en España “Grupo de Investigación Productos Naturales Marinos (PRONAMAR)” de la Universidad de La Coruña, el grupo de investigación InQuiBio de la Universidad Militar Nueva Granada y el grupo de investigación en Bioprospección (Universidad de La Sabana, Grupo proponente), fortaleciendo así el quehacer científico, el impacto regional de la investigación y la integración internacional del conocimiento aquí generado, que se evidenciará en la producción de dos artículos en revistas indexadas y al menos una participación en un evento internacional. Adicionalmente, formaremos científicos de alto nivel (una maestría y tres pregrados), quienes a futuro continuarán con los esfuerzos en el aprovechamiento de nuestros recursos de una manera sostenible, lo que eventualmente contribuirá al desarrollo económico y científico del país.

Through the years the cancer death rate has increased demanding a continue search of drugs that could fight it. The micro and macro-organisms have proven to be potential sources of natural products with great anticancer activity, which inspired 73% of the medicines that are currently used in treatments against this disease. In the search and development of compounds with cytotoxic activity that may act as anticancer drugs various strategies has been adopted, one of them is a four-step sequential process where the first step is identify an active natural product, the second step is to generate structural modifications to the natural product in order to obtain various synthetic derivatives with enhanced activity, what is known as molecular screening; in the third step the derivatives are subjected to studies to establish activity-structure relationships (QSAR and SAR), which allows the identification and possible design of derivatives with better activity, and finally the fourth step explore synthesis routes or biotechnological approaches that let obtain the compound in large quantities, which will be used in more complex biological studies, such as clinical trials.Several studies have shown the marine invertebrates as a potential source of compounds with cytotoxic activity, among them octocorals have stood out for their potential as producers of compounds with this activity around the world, however, in Colombia the study of octocorals has been focused on different biological activities like anti-inflammatory, antifouling and inhibition of quorum sensing, leaving the cytotoxic potential of Colombian octocorals almost unexplored. Therefore, this project aims to give continuity to the search of compounds with cytotoxic activity initiated in Phase I of the project "Bioprospection of octocorals from the Colombian Caribbean, as a potential source of compounds with cytotoxic activity, code INGPHD-5-2015", by obtaining synthetic analogues from previously isolated cytotoxic natural compounds from octocorals of the Colombian Caribbean , thus obtaining biomolecules with novel structures which have an excellent cytotoxic activity, so they could be used to develop new drugs for cancer treatment; this multidisciplinary approach being known as Medicinal Chemistry.Our Bioprospecting research group has been carry on studies on some octocorals from the Colombian Caribbean as a source of compounds with cytotoxic activity and have isolated and identified some diterpenes with this activity, which have been evaluated against a panel of human cancer cells of high relevance in the country for its high rate of mortality (cancer of the prostate, lung, breast and cervix). In this second phase of the project "Search for Bioactive Compounds" the aim is to obtain a wide variety of synthetic analogs (at least 20) from the naturally occurring compounds isolated in Phase I, based on studies of structure-activity relationship and establishing their cytotoxic potential against a panel of human cancer cells. In addition, these synthetic analogs will be the subject of in silico studies to establish molecular interactions that may mediate its effect. Thus the aim of this project is to add value to natural products with cytotoxic activity isolated in Phase I, by obtaining synthetic analogs with improved activity.Another significant contribution of this project will be the scientific and academic exchange between research groups of Marine Natural Products (PNM), represented by one of the groups most experienced in the field of PNM in Spain "Marine Natural Products Research Group (PRONAMAR)" at the University of Coruña, the research group InQuiBio of Nueva Granada Military University and Bioprospecting research group (University of La Sabana, proponent group), thereby strengthening the scientific work, the regional impact research and international integration of knowledge generated here, which will be evident in the production of two articles in refereed journals and at least one participation in an international event. In addition, high-level scientists will be trained (one master and three undergraduate), who in future will continue their efforts in make use of our resources in a sustainable manner, which will eventually contribute to economic and scientific development.

Diterpenos, Cembranos, Análogos sintéticos, Actividad citotóxica,