Determinar La Influencia De Los Polimorfismos De Los Genes De Aminopeptidasa Del Retículo Endoplásmico (Erap I Y Ii) Sobre Los Niveles Séricos De Citocinas Pro Inflamatorias En Pacientes Colombianos Con Espondiloartritis (Spa) Hla-B27 Y Hla-B15 Positivos. Fase I

Las Espondiloartritis (SpA) son un grupo de enfermedades articulares inflamatorias crónicas que se caracterizan por afectar el esqueleto axial y apendicular además de manifestaciones extra articulares dentro de las que se destacan las de piel y de mucosas(1). Afectan preferiblemente a hombres jóvenes y generan limitación funcional secundaria al dolor espinal inflamatorio, la artritis de las pequeñas y grandes articulaciones y síntomas constitucionales en los cuales predomina la fatiga(2). En la actualidad se clasifican en dos grupos de acuerdo con el cuadro clínico predominante: pacientes con manifestaciones predominantemente axiales o con manifestaciones predominantemente periféricas(3)(4)(5). Pertenecen a este grupo: la espondilitis anquilosante, la artritis asociada a la psoriasis, la artritis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reactiva, las formas de inicio juvenil, la uveítis y las formas indiferenciadas(6).En Colombia su prevalencia ha sido reportada en 1.1%, siendo las formas más frecuentes, el dolor espinal inflamatorio crónico, la espondilitis anquilosante y las formas no diferenciadas. La población mayor de 18 años afectada en Colombia puede estar alrededor de 400.000 pacientes(7). Estas enfermedades comparten una tendencia de presentación familiar y universalmente se ha documentado su asociación con el antígeno de histocompatibilidad HLA-B27(8). En poblaciones latinoamericanas además del HLA-B27 ha sido asociado el HLA-B15(9). En población colombiana se ha logrado establecer dos patrones de presentación clínica asociados a estos alelos: uno axial, al parecer de mayor estado inflamatorio ligado al HLA-B27 y uno periférico relacionado al HLA-B15(10).Estas formas de presentación parecen estar influenciadas en su desarrollo por los niveles séricos de citoquinas pro inflamatorias del eje IL17 e IL23(11). Los pacientes con formas axiales presentan un incremento de estas citoquinas con respecto a las formas periféricas. Este patrón de citocinas también ha sido establecido en los pacientes con marcadores relacionados al mal pronóstico: artritis persistente, elevación de los biomarcadores séricos de inflamación VSG y PCR, dolor espinal inflamatorio prolongado y daño radiológico temprano(12).En nuestra población los modelos de enfermedad axial asociados al HLA-B27, presentan un aumento en el perfil de citoquinas inflamatorias IL17-IL23, las cuales han sido propuestas como un biomarcador de severidad y mal pronóstico. De la misma manera estos dos modelos de presentación clínica ligados a moléculas de HLA diferentes, ofrecen una ventana de oportunidad para estudios de susceptibilidad y modulación de la respuesta inmune involucrados en la génesis de las SpA(13).Si bien el HLA puede explicar en parte la susceptibilidad de los individuos para desarrollar la enfermedad, estudios en gemelos homocigotos solo confieren el 50% del riesgo a estas moléculas(14). En los últimos años se ha propuesto la participación poligénica como posible explicación en la susceptibilidad y desarrollo de la enfermedad. Algunos polimorfismos (SNPs de los genes de ERAP I se han encontrado incrementados en los pacientes con SpA HLA-B27(15). En población colombiana se reportó la asociación de los SNPs del gen de ERAP II en pacientes HLA-B27 y HLA-B15(16). Las moléculas de ERAP están implicados en el ensamblaje de los péptidos antigénicos en las moléculas de HLA clase I y II, que serán presentados a los linfocitos T como primer paso para el desarrollo de una respuesta inmunológica(17).

Spondyloarthritis (SpA) is a group of chronic inflammatory joint diseases that are characterized by affecting the axial and appendicular skeleton as well as extra-joint manifestations, including skin and mucous membranes (1). They preferentially affect young men and generate functional limitation secondary to inflammatory spinal pain, arthritis of small and large joints and constitutional symptoms in which fatigue predominates (2). At present, they are classified into two groups according to the predominant clinical picture: patients with predominantly axial manifestations or with predominantly peripheral manifestations (3) (4) (5). They belong to this group: ankylosing spondylitis, arthritis associated with psoriasis, arthritis associated with inflammatory bowel disease, reactive arthritis, forms of juvenile onset, uveitis and undifferentiated forms (6).In Colombia, its prevalence has been reported in 1.1%, being the most frequent forms, chronic inflammatory spinal pain, ankylosing spondylitis and undifferentiated forms. The population over 18 years affected in Colombia can be around 40000 patients (7).These diseases share a familial presentation tendency and their association with the histocompatibility antigen HLA-B27 has been universally documented (8). In Latin American populations, in addition to HLA-B27, HLA-B15 has been associated (9).The Colombian population has established two patterns of clinical presentation associated with these alleles: an axial one, apparently with a higher inflammatory status linked to HLA-B27 and a peripheral one related to HLA-B15 (10).These forms of presentation seem to be influenced in their development by the serum levels of proinflammatory cytokines of the IL17 and IL23 axis (11). Patients with axial forms have an increase of these cytokines with respect to peripheral forms. This pattern of cytokines has also been established in patients with markers related to poor prognosis: persistent arthritis, elevation of serum biomarkers of inflammation, ESR and CRP, prolonged inflammatory spinal pain and early radiological damage (12).In our population, the axial disease models associated with HLA-B27 show an increase in the profile of inflammatory cytokines IL17-IL23, which have been proposed as a biomarker of severity and poor prognosis. In the same way, these two models of clinical presentation linked to different HLA molecules offer a window of opportunity for studies of susceptibility and modulation of the immune response involved in the genesis of SpA (13).Although HLA may partly explain the susceptibility of individuals to develop the disease, studies in homozygous twins only confer 50% of the risk to these molecules (14). In recent years, polygenic participation has been proposed as a possible explanation for the susceptibility and development of the disease. Some polymorphisms (SNPs of the ERAP I genes have been found to be increased in patients with SpA HLA-B27 (15).) The association of ERAP II gene SNPs in patients HLA-B27 and HLA-B15 was reported in Colombian population. (16) ERAP molecules are involved in the assembly of antigenic peptides in HLA class I and II molecules, which will be presented to T lymphocytes as a first step in the development of an immune response (17).

Citocinas, Biomarcadores, ERAP, HLA-B15, HLA-B27, Espondiloartritis