“Disección Genética De Los Errores Genéticos De La Inmunidad Innata. Covid-Human Genetic Effort En Pacientes Con Infección Por Virus Sars-Cov-2 (Covid-19)”

Los Errores Innatos de la Inmunidad (EII) o inmunodeficiencias primarias (PID) son un gran grupo heterogéneo de enfermedades genéticas hereditarias que afectan el desarrollo, la maduración y/o la regulación de células hematopiosas mieloides o linfoides, así como de células no hematopoyéticas implicadas en el sistema inmune (3). Se desconoce la prevalencia real de estas en la población general, pero las estimaciones basadas en encuestas en los Estados Unidos han sugerido que estas enfermedades podrían ser tan comunes como 1 de cada 1200 personas (2). La mayoría de los EII son causados por defectos inmunes monogénicos con herencia mendeliana, frecuentemente manifestados en la infancia. Sin embargo, algunos EII, como la Inmunodeficiencia Común Variable (IDCV) (9) y la deficiencia de IgA (IgAD) (10) en la mayoría de los pacientes pueden ser de origen poligénico más complejo y a veces se detectan clínicamente más adelante. Los pacientes con IDP "clásicas o convencionales" presentan un amplio espectro de manifestaciones clínicas asociadas con anomalías inmunológicas detectables (citopenias, hipogammaglobulinemia, entre otras), resultando principalmente en mayor susceptibilidad a infecciones múltiples, recurrentes y graves causadas por microorganismos débilmente patógenos o más virulentos, alergias, autoinmunidad y ciertos tipos de cáncer. Sin embargo, no todos los EII confieren predisposición a múltiples infecciones, o incluso infecciones recurrentes. Los "EII no convencionales o atípicos" son enfermedades que se reconocen cada vez más, y confieren predisposición recurrente a un espectro estrecho de infecciones oportunistas limitadas a un género o especie microbiana posiblemente, en individuos sanos sin anormalidad inmunológica detectable (11, 12). Estos EII atípicos pueden ser recesivos o dominantes y pueden afectar o no a las células derivadas del linaje hematopoyético e incluyen, síndrome linfoproliferativo XL causado por el virus de Epstein- Barr (EBV), enfermedad invasiva por Neisseria, candidiasis mucocutánea crónica aislada (CMC), epidermodysplasia verruciformis (EV), encefalitis por el virus del herpes simple (HSE), susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas (MSMD) y tuberculosis (TB), así como infección por neumonía estreptocócica y predisposición a la tripanosomiasis (11, 13, 14). Desde el descubrimiento de las bases moleculares del primer EII, la gammaglobulinemia ligada al X (XLA, OMIM 300300) (15), se han descrito más de 300 genes causantes de PID asociados a un espectro en expansión de fenotipos clínicos que incluyen infecciones recurrentes, inflamación crónica, autoinmunidad, manifestaciones alérgicas y mayor susceptibilidad a ciertas formas de cáncer (1). El Comité de Expertos en IDP de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (IUIS) clasifica los EIID en 9 grupos principales: 1. Inmunodeficiencias combinadas de células T y células B (CID), 2. CID con linfocitos asociados o sindrómicos, 3. Predominantemente deficiencias de anticuerpos, 4. Enfermedades de la desregulación inmune, 5. Defectos congénitos del número de fagocitos, función, o ambos, 6. Defectos en inmunidad intrínseca e innata, 7. Trastornos autoinflamatorios, 8. Complementar las deficiencias y 9. Fenocopias de PID (1). En esta propuesta, nos centraremos en tres grupos: defectos congénitos del número de fagocitos, especialmente defectos del estallido respiratorio como enfermedades granulomatosas crónicas (CGD), defectos en inmunidad intrínseca e innata y fenocopias de PID asociados con autoanticuerpos.

The Inborn Errors of Immunity (IBE) or primary immunodeficiencies (PID) are a large heterogeneous group of inherited genetic diseases that affect the development, maturation and/or regulation of myeloid or lymphoid hematopoietic cells, as well as non-hematopoietic cells involved in the immune system (3). The actual prevalence of these diseases in the general population is unknown, but survey-based estimates in the United States have suggested that these diseases may be as common as 1 in 1200 people (2). Most IBDs are caused by monogenic immune defects with Mendelian heritage, often manifested in childhood. However, some IBDs, such as Common Variable Immunodeficiency (CVI) (9) and IgA deficiency (IgAD) (10) in most patients can be of more complex polygenic origin and are sometimes detected clinically later. Patients with "classic or conventional" PID present a wide spectrum of clinical manifestations associated with detectable immunological abnormalities (cytopenias, hypogammaglobulinemia, among others), resulting mainly in increased susceptibility to multiple, recurrent and severe infections caused by weakly pathogenic or more virulent microorganisms, allergies, autoimmunity and certain types of cancer. However, not all IBDs confer a predisposition to multiple or even recurrent infections. Unconventional or atypical IBD" are increasingly recognized diseases that confer recurrent predisposition to a narrow spectrum of opportunistic infections limited to one microbial genus or species possibly in healthy individuals with no detectable immune abnormality (11, 12). These atypical IBD can be recessive or dominant and may or may not affect cells derived from the hematopoietic lineage and include, lymphoproliferative syndrome XL caused by Epstein-Barr virus (EBV), invasive Neisseria disease, isolated chronic mucocutaneous candidiasis (CMC), epidermodysplasia verruciformis (EV), herpes simplex virus (HSE) encephalitis, Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases (MSMD) and tuberculosis (TB), as well as streptococcal pneumonia infection and predisposition to trypanosomiasis (11, 13, 14). Since the discovery of the molecular basis of the first IBD, X-linked gamma globulinemia (XLA, OMIM 300300) (15), more than 300 PID-causing genes have been described in association with an expanding spectrum of clinical phenotypes including recurrent infections, chronic inflammation, autoimmunity, allergic manifestations, and increased susceptibility to certain forms of cancer (1). The Expert Committee on PID of the International Union of Immunological Societies (IUIS) classifies PID into 9 main groups: 1. Combined T-cell and B-cell immunodeficiencies (CID), 2. Predominantly antibody deficiencies, 4. Diseases of immune dysregulation, 5. In this proposal, we will focus on three groups: congenital defects in the number of phagocytes, especially respiratory burst defects such as chronic granulomatous diseases (CGD), defects in intrinsic and innate immunity and PID phenocopies associated with autoantibodies.

Inmunodeficiencias primarias, Errores innatos de la inmunidad,