El Papel De La Demetilación De Histonas En El Desarrollo De La Hipertrofia Cardíaca

Teniendo en cuenta que las enfermedades cardiovasculares son uno de los principales problemas de salud pública (incluso por encima del cáncer) y el músculo cardíaco es el órgano afectado por muchas enfermedades crónicas no transmisibles. La respuesta hipertrófica del miocardio es un evento frecuente en el que patológicamente se encuentran involucrados muchos genes de reprogramación fetal. La modificaciones epigenéticas ocasionadas por una variación funcional de las proteínas histonas y del ADN, pueden regular los genes comprometidos en los cambios hipertróficos del corazón. JMJD2a/KDM4a es una demetilasa de histonas que produce hipertrófica miocárdica en estudios experimentales. Estudios previos han demostrado la asociación directa de JMJD2a con el desarrollo de hipertrofia cardíaca en un modelo murino. El mayor aumento de esta proteína en esto modelos requieren una valoración funcional en humanos. En la presente investigación queremos conocer el papel que desempeña JMJD2a en la inducción de la hipertrofia cardíaca en cardiomiocitos humanos. Teniendo en cuenta el gran desconocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la respuesta hipertrófica y la falta de terapias especificas para prevenir la hipertrófica y la falla cardiaca. Consideramos que la caracterización funcional de JMJD2a en el musculo cardiaco y la aproximación de un posible blanco terapéutico es un plausible argumento de investigación. La descripción inicial y la caracterización funcional inicial de JMJD2a la hicimos nosotros con un grupo del Brigham and Women’s Hospital, afiliado a Harvard Medical School. En el que se observó la directa relación de JMJD2a con la proteína de retinoblastoma, que usualmente se ve alterada en estudios moleculares de hipertrofia cardiaca. Para lograr el cumplimiento de los objetivos nos encausamos en aproximación de modelos moleculares de medicina regenerativa. Para tal propósito realizaremos estudios de cultivos celulares tanto de líneas celulares de cardiomiocitos como aquellos modelos pluripotentes inducidos de células humanas (AC16, iCell, Cor.4U) adicionalmente valoración de expresión génica y proteómica. Western blot, RNAi, transfecciones, etc. Una vez se conozca el comportamiento de las proteínas demetilasas en modelos hipertróficos normal y patológico del corazón bajo distintas condiciones, los canales de señalización que afectan a JMJD2a, y los canales activados por JMJD2a; podría ayudarnos a explorar posibles eventos moleculares que descifren las causas de la hipertrofia cardiaca. Con este conocimiento podríamos entender mejor el efecto de los tratamientos actuales para la hipertrofia cardíaca y posiblemente diseñar nuevos tratamientos que puedan alterar estas señales celulares, teniendo en cuenta que no existen actualmente tratamientos que pretendan bloquear la respuesta hipertrófica atacando las moléculas que participan en este canal de señalización para reducir el riesgo de falla cardíaca.

Cardiovascular disease is a major public health problems (even beyond cancer) and cardiac muscle is the target organ for many non-communicable chronic diseases. Myocardial hypertrophic response is a frequent event in which pathologically are involved many fetal reprogramming genes.The epigenetic modifications caused by a functional change in the histone proteins and DNA, can regulate changes involved in the hypertrophic heart genes. JMJD2a / KDM4a is a histone demethylase produced in myocardial hypertrophic in experimental studies.Previous studies have shown JMJD2a have a direct association with the development of cardiac hypertrophy in a mouse model. The largest increase in this protein in this models require valuation functional in humans. In this research we want to know the JMJD2a role in the induction of cardiac hypertrophy in human cardiomyocytes. Given the lack of knowledge of the molecular mechanisms involved in the hypertrophic response and the lack of specific therapies to prevent hypertrophic and heart failure. We consider that the functional characterization of JMJD2a in cardiac muscle and the approximation of a possible therapeutic target is a investigation with plausible argument . The initial description and initial functional characterization of JMJD2a we did it with a group of Brigham and Women's Hospital, affiliated with Harvard Medical School. Wherein JMJD2a direct relationship with the retinoblastoma protein, usually altered in molecular studies of cardiac hypertrophy was observed.To achieve compliance with objectives encausamos in approximate molecular models of regenerative medicine. For this purpose we will both cell culture as those induced models of human pluripotent cells (AC16, iCell, Cor.4U) further assessment of gene expression and proteomics. Western blot, RNAi, transfections, etc. Once we will know demethylases behavior in normal and pathological proteins in heart hypertrophic models under different conditions, the signaling channels affecting JMJD2a and JMJD2a activated channels; We could help explore possible molecular events to decipher the causes of cardiac hypertrophy.With this knowledge we can better understand the effect of current treatments for cardiac hypertrophy and possibly design new treatments that may alter these cellular signals, considering that treatments that seek to block the hypertrophic response attacking the molecules involved in this channel not currently exist signaling to reduce the risk of heart failure.

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